Muslera, 16 Haziran 1986 tarihinde Arjantin'in başkenti Buenos Aires'te dünyaya geldi. 2004 yılına kadar Uruguay'ın Montevideo Wanderers takımının altyapısında forma giyen genç kaleci, daha sonra aynı takımda profesyonel kariyerine başladı. 2 yıl boyunca A Takım'da görev yaptıktan sonra kiralık olarak Nacional'de forma giymeye başladı. Nacional'de gösterdiği performansla dikkatleri üzerine çeken Muslera, kendisine gelen transfer teklifleri arasında İtalyan ekibi Lazio'yu tercih etti. Muslera 2007 yılı yazında 3 milyon euro bedelle Lazio'ya transfer oldu.

Peruzzi'nin futbolu bırakması, takımın bir diğer kalecisi Marco Ballotta'nın da 43 yaşında olması nedeniyle birinci kaleci olması beklenen Muslera, genç yaşında devraldığı Lazio kalesine yedinci haftada oynanan Milan maçında yediği 5 golle ara vermek zorunda kaldı. Muslera ilk sezonunda sınırlı sayıda ligde ve kupada forma giyebildi.

Arjantinli kaleci Carrizo'nun arkasında yedek soyunan Muslera ilk 20 hafta boyunca yedek kulübesinde oturdu. Ancak ligin ikinci yarısı belki de Muslera'nın kariyerindeki dönüm noktalarından biri oldu.

Yılın ikinci yarısıyla birlikte teknik direktör Delio Rossi'yle de sorunlar yaşayan Arjantinli Carrizo, yerini Muslera'ya kaptırdı. Uruguaylı file bekçisi ilk maçlardaki tutukluğuna karşın yavaş yavaş ısındığı eldivenleri bir daha çıkarmadı ve ligin son 3 haftası hariç İtalya Kupası'nda da tüm maçlarda forma giydi. Özellikle o sezon takımının İtalya Kupası'nda final oynamasında büyük pay sahibi olan Muslera, Sampdoria'yla oynadıkları final maçında da Cassano ve Campagnaro'nun vuruşlarında gole izin vermeyerek takımını İtalya Kupası zaferine taşıdı.

Bu üstün başarısından sonra Lazio kalesini kapan Muslera, bir sonraki sezon ligde 36 maçta forma giydi. Bu maçların 7'sinde gole izin vermeyen genç file bekçisi Inter'le oynadıkları ve 2-1 kazandıkları İtalya Süper Kupası maçında "En İyi Oyuncu" ödülüne layık görüldü. Kulübündeki üstün başarısı nedeniyle milli takıma da seçilen Muslera, yavaş yavaş kaleyi devraldığı Uruguay Milli Takımı'yla Güney Afrika'daki 2010 Dünya Kupası Finalleri'nde yıldızını parlattı.

Grup maçlarında hiç gol yemeyen genç Uruguaylı, Güney Kore ile oynanan ikinci tur maçının ardından yarı finaldeki Gana eşleşmesinde tüm dünyanın dikkatini üzerine çekti. 120. dakikada turnuvanın yıldızlarından Asamoah Gyan'ın kaçırdığı penaltı ile seri penaltı atışlarına geçilirken, bu atışlardan üçünü kurtaran Muslera, penaltılar esnasında köşe seçip atlamak yerine topu izleyerek hamle yapmasıyla tüm dünyada büyük yankı uyandırdı.

Fernando Muslera bu yaz oynanan Copa America'da (Güney Amerika Futbol Turnuvası) gösterdiği müthiş performans ile ülkesi Uruguay'ı finale taşıyan isimlerin başında geldi. Uruguay Milli Takımı Peru'yu Suarez'in golleriyle 2-0 yenerek finale yükselirken Muslera özellikle Arjantin'le oynadıkları çeyrek final maçındaki müthiş performansı ve penaltılarda Tevez'in vuruşunu kurtarması ile yine tüm dünyanın dikkatini üzerine çekmeyi başardı.

Lazio formasını 36 maçta giyen Fernando Muslera, kalesinde 39 gol gördü, 13 maçta ise hiç gol yemedi. Muslera genç yaşına rağmen kariyerine bir İtalya Kupası, bir İtalya Süper Kupası ve bir de Dünya Kupası 4.'lüğü sığdırdı.

Muslera, Galatasaray forması ile ilk maçına Olympiakos karşısında çıkmış, fakat 1. dakikada gelen gole engel olamayınca takımı, hazırlık maçından 1-0 mağlup ayrılmıştır. 8 deplasman maçında kalesinde tek gol bile görmeyen Muslera, Galatasaray'ın başarısındaki en büyük mimarlardan biri olmuştur. Muslera, Galatasaray'daki ilk penaltı kurtarışını ise Süper Lig'in 2011-12 sezonunun 10. haftasında oynanan Mersin İdman Yurdu maçının 45. dakikasında yapmış ve takımının puan almasını sağlamıştır, ayrıca Muslera Galatasaray forması ile ilk derbi maçına 20 Kasım 2011'de Beşiktaş karşısında çıkmış ve çok fazla kurtarış yaparak taraftarlar tarafından maçın adamı seçilmiştir.
8 Nisan 2012 tarihinde Manisaspor - Galatasaray karşılaşmasının 82. dakikasında kariyerindeki ilk golünü atmıştır (Penaltı). Ayrıca Muslera, attığı penaltı golü ile Galatasaray tarihinde Zoran Simoviç'ten sonra gol atan ilk kaleci olmuştur. Ayrıca Muslera aynı maçta Faryd Mondragon ve Claudio Taffarel 'in elinde bulunan normal ligde 15 maç gol yememe rekorunu 19 maça çıkararak rekorun tek sahibi olmuştur.

Muslera 2011-12 sezonun son maçında Fenerbahçe ile deplasmanda oynanan maçta ilk 11'de başlamış ve maçın sonunda Gazeteciler tarafından yapılan oylamada maçın en iyi oyuncusu seçilmiştir. Muslera böylelikle ilk sezonunda da Şampiyonluk yaşamıştır.

Muslera, 2012-13 sezonunda  ilk resmi maçına Fenerbahçe karşısında Süper kupa maçında çıkmış ve Galatasaray bu maçı 3-2 kazanarak Süper kupa'nın sahibi olmuştur.  Galatasaray'ın Old Trafford'da Manchester United ile oynadığı maçtada ilk 11 başlayan Muslera, birçok pozisyonda Manchester'a geçit vermemiş hatta Maçın 2.yarısında Nani'nin kullandığı Penaltı'yı kurtararak İngiliz basınında bomba etkisi yaratmıştır.Galatasaray'ın 2012-13 sezonunda Şampiyonlar Ligi'nde Çeyrek Final oynamasıyla, Muslera Víctor Valdes'i de geçerek çeyrek finalin en pahalı 4. kalecisi olmuştur. 2012-13 sezonunun kalan bölümünde de başarılı bir performans gösteren Muslera, sezonun 32.haftasında Galatasaray formasıyla tekrar şampiyonluğa ulaşmıştır.

Fernando Muslera, 2013-14 sezonu başında Galatasaray ile hazırlık kampına katılmış ve takımıyla birlikte Emirates Kupası'na katılmıştır. Finalde  çok etkili bir performans gösteren Muslera, Theo Walcott'ın orta-şut karışımı golünü kalesinde görse de maçın devamında rakip takımın golcülerine kalesini kapatmış Galatasaray ise rakibini Didier Drogba'nın golleriyle 2-1 kazanarak Emirates Kupası'nı müzesine götürmüştür. Muslera, UEFA Şampiyonlar Ligi grubunun ilk karşılaşması olan Real Madrid müsabakasında  maça ilk 11 başlamış ve Real Madrid önünde 6 kurtarışa imza atmasına karşın kalesinde 6 gol görerek en farklı yenilgisini yaşamıştır.

Süper Lig'in 10. haftasında ise Konyaspor ile oynanan karşılaşmada forma giyemeyen Muslera, bu maçta bir pozisyonda Theofanis Gekas ile çarpışmış ve ayak parmağından sakatlansa da 90 dakika sahada kalmıştır. 2 Haziran 2014 tarihinde sözleşmesi 5 yıl olmak üzere 2019 yılına kadar uzatılmıştır.

27 Temmuz 2014'te yapılan açıklamaya göre Galatasaray'da oynadığı 3 sezon boyunca 25 numaralı formayı terleten kaleci Fernando Muslera'nın 2014-15 sezonu başından itibaren 1 numaralı formayı giyeceği açıklanmıştır. O sezon ilk resmi maçına 25 Temmuz 2014'de 2014 Türkiye Süper Kupası maçında çıkan Muslera, maçın normal süresinde Bekir İrtegün, Moussa Sow ve Emmanuel Emenike gibi isimlerin 8 şutunu kurtararak maçın penaltılara gitmesinde önemli pay sahibi olmuştur. Penaltılarda da Caner Erkin ve Mehmet Topuz'un penaltı vuruşlarını kurtarsa da takım arkadaşları Selçuk İnan, Yekta Kurtuluş ve Felipe Melo penaltı vuruşlarında gol atamayınca takımı penaltılarla turnuvaya veda etmiştir. Maçın ardından maçın adamı Fernando Muslera seçilmiştir ve Maçın Adamı ödülünü almıştır.